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Un estudio de más de 22.000 personas con esclerosis múltiple (EM) ha identificado por primera vez una variante genética asociada a una progresión más rápida de la enfermedad, una acumulación de discapacidad que puede privar a los pacientes de su movilidad e independencia con el paso del tiempo.
La esclerosis múltiple comienza como una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunitario ataca el cerebro y la médula espinal, provocando brotes de síntomas, llamados recaídas, así como una degeneración a más largo plazo conocida como progresión. A pesar del desarrollo de tratamientos eficaces para esta enfermedad inflamatoria autoinmune, ninguno puede prevenir el aumento de la discapacidad durante la fase neurodegenerativa de la enfermedad.
El nuevo estudio, en el que participan investigadores de Yale y que se publicó en Nature el 28 de junio, es el primero en identificar una variante genética que aumenta la gravedad de la enfermedad, un avance que, según los autores, ofrece un paso clave hacia la comprensión y, con el tiempo, la lucha contra esta forma progresiva de EM.
«Si bien hemos identificado variantes genéticas predominantemente relacionadas con el sistema inmunitario asociadas con el riesgo de desarrollar EM, éste es el primer estudio que identifica variantes genéticas neuronales asociadas con los aspectos neurodegenerativos de la enfermedad», afirmó el Dr. David Hafler, Catedrático de Neurología William S. y Lois Stiles Edgerly y Catedrático de Inmunobiología de la Facultad de Medicina de Yale, jefe del Departamento de Neurología y autor del estudio.
El trabajo fue el resultado de una amplia colaboración internacional del Consorcio Internacional de Genética de la EM (IMSGC), formado por más de 70 instituciones de todo el mundo. Hafler es cofundador del IMSGC.
Estudios anteriores han demostrado que la susceptibilidad o el riesgo de padecer EM se debe en gran parte a una disfunción del sistema inmunitario. Algunas de estas disfunciones pueden tratarse, lo que ralentiza la progresión de la enfermedad.
Pero «estos factores de riesgo no explican por qué, 10 años después del diagnóstico, algunos pacientes con EM van en silla de ruedas mientras otros siguen corriendo maratones», afirma Sergio Baranzini, profesor de neurología de la Universidad de California en San Francisco y coautor principal del estudio.
Para la primera parte del nuevo estudio, los investigadores combinaron datos de más de 12.000 personas con EM para completar un estudio de asociación de genoma completo (GWAS), un enfoque de investigación que utiliza estadísticas para vincular cuidadosamente variantes genéticas con rasgos particulares. En este caso, los rasgos de interés estaban relacionados con la gravedad de la EM, incluidos los años que tardó cada individuo en pasar del diagnóstico a un determinado nivel de discapacidad.
Tras examinar más de 7 millones de variantes genéticas, los científicos hallaron una que se asociaba a una progresión más rápida de la enfermedad. La variante se sitúa entre dos genes sin relación previa con la EM, denominados DYSF y ZNF638.
Descubrieron que los pacientes de EM con dos copias de la variante genética, situada cerca de los dos genes que ayudan a reparar las células dañadas y de uno que ayuda a controlar las infecciones víricas, experimentaban una progresión más rápida de la enfermedad. La localización de la variante sugiere un posible mecanismo de progresión acelerada.
«Heredar esta variante genética de ambos progenitores acelera en casi cuatro años el tiempo hasta necesitar un andador», afirma Baranzini.
«Estos genes suelen estar activos en el cerebro y la médula espinal, no en el sistema inmunitario», explica Adil Harroud, profesor adjunto de neurología del Instituto Neurológico de Montreal y autor principal del estudio. «Nuestros hallazgos sugieren que la resiliencia y la reparación en el sistema nervioso determinan el curso de la progresión de la EM y que deberíamos centrarnos en estas partes de la biología humana para mejorar las terapias».
Los hallazgos aportan al campo sus primeras pistas significativas para abordar el componente del sistema nervioso de la EM.
Para confirmar sus hallazgos, los científicos investigaron la genética de casi 10.000 pacientes adicionales de EM. Una vez más, descubrieron que los que tenían dos copias de la variante quedaban discapacitados más rápidamente.
«Esto nos brinda una nueva oportunidad de desarrollar nuevos fármacos que puedan ayudar a preservar la salud de todos los que padecen EM», afirmó Harroud.
ESCLEROSIS MULTIPLE
